Während seiner gesamten Karriere als angesehener Schauspieler und Regisseur hat George Clooney eine beachtliche Anzahl von Wohltätigkeitsorganisationen unterstützt und gegründet. Seine humanitären Bemühungen sind weithin anerkannt.
Clooney hat zahlreiche Auszeichnungen für seine humanitären Bemühungen erhalten, einschließlich des Bob-Hope-Preises für Menschlichkeit sowie die Ehrung Botschafter der Menschlichkeit der Shoah-Stiftung an der University of Southern California. Letzterer wurde von Steven Spielberg, einem berühmten Hollywood-Regisseur, während einer Wohltätigkeitsveranstaltung im Jahr 2013 überreicht. Spielberg beschrieb Clooney als „einen bescheidenen Wohltäter, ein noch nie da gewesenes Beispiel für den Sieg der Tatkraft über die Apathie.
Zusammen mit dem Menschenrechtsaktivist John Prendergast rief Clooney nach einer Reise in den Südsudan im Jahr 2010 das Satellite Sentinel Project (SSP) ins Leben. Das SSP ist eine Partnerschaft zwischen dem Enough Project und DigitalGlobe, die Überwachungen im Sudan wie auch im Südsudan durchführen, um die Sicherheitslage einzuschätzen, indem sie die Gefährdung von Zivilisten frühzeitig erkennen. Es hat sich auch zur Aufgabe gemacht, Verbrechen gegen die Menschlichkeit aufzudecken, zu verhindern und zu dokumentieren.
Clooney gründete zusammen mit Don Cheadle, Matt Damon, Brad Pitt, David Pressman und Jerry Weintraub, allesamt Veteranen der Filmindustrie, eine nichtstaatliche, internationale Hilfsorganisation mit dem Namen ‚The Sentry‘. Die Organisation mit Sitz in den Vereinigten Staaten hat sich die Konzentrierung der weltweiten Aufmerksamkeit und der weltweiten Ressourcen zur Beendigung gewaltiger Massaker überall auf dem Planeten zum Ziel gemacht.
Clooneys Kampagne für Menschenrechte im Sudan im Jahr 2012 stieß auf ein beachtliches Medieninteresse. Während einer Reihe von Pressekonferenzen in Washington, D.C. beschuldigte Clooney die Führer im Sudan, einen Völkermord in Darfur und andernorts zu begehen, kritisierte die chinesische Regierung dafür, dies erst zu ermöglichen, und warf der internationalen Gemeinschaft vor, die Augen davor zu verschließen.
2006 arbeiteten Clooney und sein Vater, der Journalist von Beruf ist, gemeinsam an einer Dokumentation mit dem Titel ‚A Journey to Darfur‘, die ihre Reisen in die vom Krieg zerrissene Region beschreibt und einen Blick auf die Lage dort wirft. Sie berichteten, dass schätzungsweise 200.000 Menschen ums Leben gekommen und 2,5 Millionen zum Verlassen ihrer Heimat gezwungen gewesen seien. Die Aufnahmen zeigen einerseits die beiden, wie sie Überlebende interviewen, die Gräueltaten mitansehen mussten, andererseits auch Flüchtlinge, wie sie ihre Geschichten über den Konflikt erzählen. Außerdem war Clooney in einer weiteren Dokumentation mit dem Titel ‚Darfur Now‘ zu sehen, einem als Aufruf gedachten Film, der im November 2007 veröffentlich wurde, um Menschen zu ermuntern dabei zu helfen, die Krise in der Region zu beenden.
Clooney unterstützt ebenso die folgenden Wohltätigkeitsorganisationen: United Way, The Enough Project, Realizing the Dream, ONE Campaign, Everyone Matters, Feeding America, International Rescue Committee, Make It Right, Make Poverty History, American Foundation for AIDS Research, American Foundation for Equal Rights, Whatever It Takes und das Welternährungsprogramm der Vereinten Nationen.
George Clooney ist Co-Präsident der Clooney Foundation for Justice, die er gemeinsam mit seiner Frau Amal Clooney, einer angesehenen Menschenrechtsanwältin und Juraprofessorin, gegründet hat.