Au cours de sa brillante carrière d'acteur et de réalisateur, George Clooney a soutenu et créé un grand nombre d'œuvres caritatives. Ses entreprises humanitaires sont largement reconnues.

Clooney a reçu de nombreuses distinctions pour ses entreprises humanitaires, dont le Bob Hope Humanitarian Award et l'Ambassador for Humanity Award de la Fondation sur la Shoah de l'Université de Californie du Sud. Ce dernier lui a été remis par Steven Spielberg, grand réalisateur de Hollywood, lors d'un gala de collecte de fonds en 2013. Spielberg a présenté Clooney comme un "modeste humanitaire... Un exemple hors pair d'action contre l'apathie."

Conjointement au militant des droits de l'homme John Prendergast, Clooney a lancé le Satellite Sentinel Project (SSP), suite à un voyage au Soudan du Sud en 2010. Le SSP constitue un partenariat entre le Projet Enough et Digital Globe, qui assure un suivi du Soudan et du Soudan du Sud afin d'en évaluer la situation sécuritaire, en identifiant des menaces possibles contre les civils. Il travaille aussi à détecter, prévenir et documenter des crimes contre l'humanité.

Clooney a cofondé une organisation non gouvernementale internationale de secours et d'aide humanitaire intitulée 'The Sentry' avec les vétérans de l'industrie du cinéma que sont Don Cheadle, Matt Damon, Brad Pitt, David Pressman et Jerry Weintraub. L'organisation, basée aux Etats-Unis, vise à attirer l'attention de l'opinion et fédérer des ressources afin de mettre fin aux massacres à grande échelle à travers le monde. Il est membre de son Conseil d'administration.

La campagne de Clooney en 2012 pour les droits de l'homme au Soudan a bénéficié d'une large couverture médiatique. Lors de plusieurs conférences de presse à Washington, D.C., Clooney a accusé les dirigeants du Soudan de commettre un génocide au Darfour, critiquant le gouvernement chinois pour sa complicité et reprochant à la communauté internationale de fermer les yeux.

En 2006, Clooney et son père journaliste Nick ont collaboré à un documentaire intitulé 'A Journey to Darfur' [Voyage au Darfour] qui relate leurs voyages dans cette région déchirée par la guerre et donne un éclairage sur la situation de cette région. Ce documentaire rappelle qu'environ 200 000 personnes ont perdu la vie et que 2,5 millions d'habitants ont été expulsés de leurs foyers. Ce long métrage les montre tous deux interviewant des survivants témoins des atrocités et présente aussi les histoires de plusieurs réfugiés de ce conflit. En outre, Clooney apparaît dans un film documentaire distinct, intitulé 'Darfur Now,' un film militant produit en novembre 2007 pour inciter les gens à aider à mettre fin à la crise dans cette région.

Clooney soutient aussi officiellement les organismes caritatifs suivants : United Way, The Enough Project, Realizing the Dream, ONE Campaign, Everyone Matters, Feeding America, International Rescue Committee, Make It Right, Make Poverty History, American Foundation for AIDS Research, American Foundation for Equal Rights, Whatever It Takes et le World Food Program. 

George Clooney est le coprésident de la Fondation Clooney pour la justice, qu'il a cofondée avec son épouse Amal Clooney, une éminente avocate des droits de l'homme et professeure de droit.