A lo largo de una respetable carrera como actor y director, George Clooney ha respaldado y fundado numerosas instituciones caritativas. Su labor humanitaria es ampliamente reconocida.

Clooney recibió un sinnúmero de premios por sus esfuerzos humanitarios, entre los que se incluyen el Premio Humanitario Bob Hope y el Premio Embajador de la Humanidad de la fundación USC Shoah Foundation. El último fue presentado por Steven Spielberg, reconocido director de Hollywood, durante una gala benéfica en 2013. Spielberg describió a Clooney como “un activista humanitario de carácter humilde… un ejemplo inigualable de acción por encima de la apatía”.

Conjuntamente con el activista pro derechos humanos John Prendergast, Clooney lanzó el proyecto Satellite Sentinel Project (SSP) luego de un viaje a Sudán del Sur en 2010. El SSP es una asociación entre Enough Project y DigitalGlobe, que realiza actividades de monitoreo en Sudán y Sudán del Sur con el fin de evaluar la situación de seguridad humana, identificando posibles amenazas para la población civil. Así como también se encarga de detectar, impedir y documentar crímenes de lesa humanidad.

Clooney es también cofundador de una organización internacional no gubernamental de ayuda y asistencia humanitaria llamada "The Sentry", junto con otras personalidades destacadas del mundo del entretenimiento como Don Cheadle, Matt Damon, Brad Pitt, David Pressman y Jerry Weintraub. La organización, con sede en los Estados Unidos, tiene como objetivo concentrar la atención y los recursos mundiales para el cese de las masacres masivas que tienen lugar alrededor del mundo. Clooney conforma el directorio de la organización. 

La campaña a favor de los derechos humanos en Sudán, realizada por Clooney en 2012, recibió una amplia cobertura mediática. En una serie de conferencias en Washington DC, Clooney acusó a los líderes de Sudán de cometer un genocidio en Darfur y en otras partes, criticó al gobierno chino por permitirlo y culpó a la comunidad internacional por mirar hacia otro lado. 

En el año 2006, Clooney y su padre periodista, Nick, colaboraron en un documental titulado ‘A Journey to Darfur’ (Un viaje a Darfur) , que describía sus viajes a esta región azotada por la guerra y revelaba las condiciones en las que se encontraba el área. El documental señalaba que alrededor de 200.000 personas habían muerto y que 2.5 millones habían sido obligadas a dejar sus hogares. Las imágenes mostraban a la pareja entrevistando a los sobrevivientes que habían presenciado las atrocidades, y se presentaban historias de los refugiados del conflicto. Asimismo, Clooney apareció en otro documental titulado ‘Darfur Now’ (Darfur hoy), lanzado en noviembre de 2007, que es un llamado a la acción para motivar a las personas a que ayuden a terminar con la crisis en la región.

Clooney también brinda apoyo a las siguientes organizaciones caritativas: United Way, The Enough Project, Realizing the Dream, ONE Campaign, Everyone Matters, Feeding America, International Rescue Committee, Make It Right, Make Poverty History, American Foundation for AIDS Research, American Foundation for Equal Rights,  Whatever It Takes y World Food Program.

George Clooney es el copresidente de Clooney Foundation for Justice, que cofundó con su esposa Amal Clooney, destacada abogada de derechos humanos y profesora de derecho.